Acute Kidney Injury

NEUROFIBROMATOSIS PADA MATA

Oleh : Amatillah Raifah, S. Ked

Definisi

Neurofibromatosis (NF) merupakan penyakit yang diturunkan secara genetik yang menyebabkan pertumbuhan abnormal atau tumor pada sel saraf.¹ NF ditandai dengan tumbuhnya tumor pada kulit, sistem saraf dan organ-organ lain. Manifestasi pada kulit memiliki bentuk yang beragam dari cafu-au-lait spots hingga neurofibroma. Manifestasi pada okular dapat berupa neurofibroma pada kelopak dan orbita, glioma pada saraf optik dan katarak kongenital.²

Insidensi

NF merupakan salah satu kasus tumor yang diturunkan secara genetik yang paling sering terjadi. NF terjadi pada setiap ras, etnik, dan terjadi dengan perbandingan yang sama pada jenis kelamin laki-laki dan perempuan. Setidaknya terdapat 100.000 orang dengan NF di Amerika Serikat. Setiap 1 dari 3000 bayi yang lahir memiliki NF.¹ Neurofibromatosis tipe I (NF1) lebih sering dibandingkan tipe II. Sekitar 1 dari 3000-5000 menderita neurofibromatosis tipe I, sedangkan 1 dari 25.000 orang menderita neurofibromatosis tipe II (NF2).³

Klasifikasi

NF1 merupakan bentuk neurofibromatosis yang paling banyak ditemukan. NF1 juga disebut sebagai penyakit von Recklinghausen. Orang dengan NF1 biasanya memiliki bintik-bintik coklat berbentuk oval atau sirkular pada kulit yang disebut dengan cafu-au-lait spot dan bintik-bintik dibawah lengan atau dilipat paha. Tumor jinak atau benjolan dibawah kulit disebut dengan neurofibroma dan bintik-bintik coklat kemerahan pada iris dapat dijumpai pada kebanyakan pasien yang disebut dengan nodul Lisch.²

NF1 dapat menyebabkan kesulitan dalam belajar, mengganggu pertumbuhan fisik dan koordinasi. Tumor dapat terbentuk disepanjang saraf dibagian tubuh mana saja. Tanda-tanda tersebut dapat timbul selama 1 tahun awal kehidupan. Namun beberapa tanda terbentuk saat pasien bertambah usia atau lebih tua. Contoh, nodul Lisch dan neurofibroma timbul pada remaja dan dewasa.²

Gambar 2.1 Cafu-au-lait spot.⁴

Gambar 2.2 Neurofibroma.⁴

National Institutes of Health (NIH) membuat kriteria diagnosis pada NF1 berdasarkan gejala klinis yang sering ditemukan. Diagnosis ditegakkan bila terdapat 2 atau lebih kriteria berikut.⁴

a.    Enam atau lebih cafu-au-lait spot dengan diameter lebih dari 5 mm pada usia prepubertas dan lebih 15 mm pada usia dewasa.

b.    Dua atau lebih neurofibroma dari tipe apa saja. Terdapat 4 tipe neurofibroma, yakni kutan, subkutan, modular plexiform, dan diffuse plexiform.

c.    Bintik-bintik di area aksila atau inguinal (umumnya muncul pada usia 4-5 tahun).

d.   Glioma nervus optikus (biasanya timbul pada usia 15 bulan hingga 17 tahun dan menjadi dorman).

e.    Dua atau lebih nodul Lisch.

f.     Pertumbuhan tulang abnormal pada tulang belakang (skoliosis), tulang sfenoid, dan tibia.

g.    Riwayat keluarga memiliki penyakit NF1.

Gambar 2.3 Nodul Lisch.⁴

Tes genetik tersedia, namun tidak menjadi indikasi untuk kebanyakan kasus. Hal tersebut karena biaya yang mahal dan diagnosis sudah dapat ditegakkan melalui pemeriksaan fisik. Penggunaan tes genetik berguna pada pasien yang memiliki cafe-au-lait spot namun tidak ditemukan riwayat penyakit keluarga yang berhubungan. Bila seseorang terdiagnosis NF, maka pemeriksaan pada keluarga dan/atau keturunan harus dilakukan.⁴

NF2 merupakan penyakit yang memiliki karakteristik tumor non kanker pada sistem saraf. Tumor ini ditandai dengan multipel schwanoma dan meningioma. Tumor yang termasuk kedalam NF2 juga vestibular schawannomas atau neuroma akustik. Pertumbuhan tumor ini terjadi di sepanjang telinga dalam hingga otak (saaraf pendengaran). Gejala dan tanda yang terjadi biasanya timbul saat remaja atau pada usia 20 tahun awal, meskipun dapat timbul pada usia berapapun. Gejala yang paling sering timbul pada vestibular schawannomas adalah gangguan pendengaran, tinitus, dan gangguan keseimbangan. Pada sebagian besar kasus, tumor terjadi pada kedua telinga terutama pada usia 30 tahun. Jika tumor timbul di lokasi lain, maka gejala dan tanda bergantung pada lokasinya. Komplikasi dapat berupa gangguan penglihatan, kelemahan pada lengan, kaki, dan penumpukan cairan pada otak. Beberapa orang dengan NF2 juga dapat timbul katarak pada satu atau dua mata, sering terjadi saat masa kanak-kanak.^5,6 Kriteria diagnosis NF2 disajikan dalam tabel berikut.

Tabel 2.1 Kriteria diagnosis NF2 menurut NIH.⁶

Kriteria Utama	Kriteria Tambahan
Bilateral vestibular schwannomas (VS) atau riwayat keluarga + NF2	Unilateral VS ditambah 2 dari : meningioma, glioma, neurofibroma, schwanoma, posterior subcapsular lenticular opacities
1)   Unilateral VS atau	Atau
2)   2 dari : meningioma, glioma, neurofibroma, schwanoma, posterior subcapsular lenticular opacities	Multipel meningioma (2 atau lebih) ditambah unilateral VS atau satu dari : glioma, neurofibroma, schwanoma, dan katarak

Penyebab

Neurofibromatosis merupakan penyakit genetik yang setidaknya terdapat dua atau tiga gen yang berbeda yang mempengaruhi sistem saraf pada sejumlah bagian tubuh yang terkena. Bila satu orang tua memiliki gen NF, maka kemungkinan anak untuk menderita NF adalah 50%. NF1 dan NF2 disebabkan oleh dua jenis gen yang berbeda, sehingga pada seorang individu biasanya tidak mengalami NF1 dan NF2 sekaligus. NF1 disebabkan oleh kelainan gen pada kromosom 17 dan NF2 pada kromosom 22.¹

Pada NF1 abnormalitas gen terjadi pada kromosom 17 lengan panjang. Mekanisme protein NF1 menghasilkan neurofibromin belum sepenuhnya diketahui. Neurofibromin memiliki peran penting dalam regulasi aktivitas protein Ras. Salah satu peran dari protein ini adalah untuk menyampaikan instruksi kepada sel untuk mempromosikan pembelahan dan pertumbuhan sel. Pada individu yang normal, neurofibromin membantu menonaktifkan protein Ras. Pada individu dengan NF1, neurofibromin tidak ada dalam jumlah cukup untuk menghambat pembelahan dan pertumbuhan sel. Hal ini menyebabkan pertumbuhan neurofibroma yang terjadi sepanjang sel saraf. Pertumbuhan ini umumnya bersifat jinak, namun memiliki kemampuan untuk menjadi ganas.⁴

Gambar 2.4 Neurofibromatosis diturunkan secara autosomal dominan.¹

Neurofibromatosis pada Mata

Orbitotemporal Neurofibromatosis

Kelopak dan orbita merupakan lokasi yang paling terkena pada NF. Tumor biasanya merupakan tipe pleksiform.² Istilah orbitotemporal neurofibromatosis (OTNF) merupakan istilah yang sering digunakann dibeberapa literatur. Beberapa istilah lain yang digunakan orbitopalpebral neurofibromatosis, orbitofacial neurofibromatosis, cranio-orbital neurofibromatosis, dan cranio-orbital-temporal neurofibromatosis. OTNF merupakan pertumbuhan tumor yang terjadi pada orbital, temporal, dan wajah. Onset terjadi saat masa kanak-kanak. Manifestasi klinis yang timbul berupa, pembesaran kelopak mata atas yang berkembang menjadi blefaroptosis mekanik dengan kelopak mata atas yang imobile, dan dapat menyebabkan ambliopia. Neurofibroma dapat menyebar ke jaringan subkutan hingga ke kening dan bagian tengah wajah. Otot ekstraokular juga dapat terkena dan menyebabkan gangguan gerakan konjugasi bola mata. Gejala lain berupa iritasi mata, nyeri dan epifora.⁸

Gambar 2.5 Neurofibroma pada kelopak mata atas kanan.²

Gambar 2.6 A. Pre-operasi pasien OTNF dengan blefaroptosis mekanik, hipoglobus kanan, dan pembesaran tulang temporal kanan. B. Gambaran post-operasi.⁸

Abnormalitas OTNF pada tulang berupa greater wing pada sfenoid, dapat parsial atau komplit termasuk hubungan antara fosa kranial tengah dan orbital. Hal ini disebabkan oleh pelebaran fisura orbital superior dan hilangnya perbatasan tulang greater dan lesser sfenoid. Lobus temporal dari otak dapat mengalami herniasi ke orbital menyebabkan pulsating exophthalmos. Herniasi juga dapat terjadi pada fosa kranial tengah menyebabkan enoftalmus. Lesi intrakranial termasuk glioma nervus optik dan kista arakhnoid, menyebabkan sakit kepala dan kejang. Neurofibroma intraorbital menyebabkan pembesaran tulang orbital dengan hipoplasia supraorbital, dan infraorbital, hipoplasia zigoma, dan depresi dasar orbital. Pada x-ray biasanya didapatkan egg-shaped bony orbit.⁸

Glioma Nervus Optik

Merupakan tumor jinak yang tumbuh dari astrosit. Biasanya terjadi pada dekade awal kehidupan. Gejala dapat berupa tumor soliter atau merupakan bagian dari penyakit NF (55%).²

Gambaran klinis berupa penglihatan menurun pada tahap dini yang bertahap, tanpa rasa sakit, dan proptosis aksial unilateral yang terjadi pada anak usia 4-8 tahun. Pada pemeriksaan fundus, dapat terjadi atrofi papil saraf optik, papil edema, dan pelebaran vena. Perluasan tumor ke intrakranial yang melalui kanalis optikus tidak jarang ditemukan.²

Penegakan diagnosis dibantu dengan pemeriksaan x-ray yang memperlihatkan  massa  tumor yang  bulat beraturan  pada foramen  optikus  yang terjadi pada 90% kasus. USG dan CT Scan memberikan gambaran pertumbuhan fusiformis yang berhubungan pada nervus optikus.²

Gambar 2.7 Glioma Nervus Optikus. A. Gambaran klinis; B. Gambar X-rays pada foramen optikus; C. Gambar CT-Scan; dan D. Gambar USG B scan.²

Posterior Subcapsular Lenticular Opacities

Lensa terbentuk dari ektoderm epidermal selama masa embrional, yang juga berasal dari epitel permukaan. Kekeruhan lensa dan fibroma pada kulit merupakan hasil dari defek pertumbuhan pada ektoderm epidermal. Baser dkk. menganalisis genotip-fenotip dan hubungannya dengan katarak pada pasien NF2 dan menemukan resiko relatif yang berperan berupa lebih rendah dalam somatic mosaic, orang dengan delesi yang banyak atau mutasi baru, dan onset terjadi pada usia lebih dari 20 tahun. Produk gen NF2, schwanomin atau merlin, memiliki regulasi yang luas dalam pembentukan lensa, vitreus humor, dan retina. Merlin berhubungan erat dengan protein ezrin/radixin/musin, yang berhubungan dengan plasma membran sitoskletal sel. Merlin mampu mempertahankan hubungan antar sel. McLaughlin dkk, menggambarkan suatu kelompok kecil atau seorang individu dengan sel-sel lensa anterior berpindah ke kapsul lensa posterior dan berada didalam korteks lensa posterior. Defisiensi merlin diduga merupakan penyebab perlekatan sel lensa yang abnormal dan menyebabkan kataraktogenesis.⁷

Tatalaksana

Orbitotemporal Neurofibromatosis. Tatalaksana OTNF ditentukan berdasarkan derajat keparahan jaringan orbital, tulang yang terkena dan potensi dari penglihatan. Jackson dkk. (1993), mengklasifikasikan pasien kedalam tiga kelompok dengan pendekatan tatalaksana yang berbeda sebagai berikut.⁸

a.      Orbital soft tissue involvement with a seeing eye

b.      Orbital soft tissue involvement and significant bony involvement with a seeing eye

c.      Orbital soft tissue involvement and significant bony involvement with a blind, malpositioned eye

Gambar 2.8 Fotografi segmen anterior. A. Gambaran kamera slit memperlihatkan kekeruhan kortikal heterogen pada lensa. B. Terlihat partial fundus saat pupil berdilatasi.⁷

Tabel 2.2 Klasifikasi OTNF dan Tatalaksananya⁸

Orbital soft tissue involvement with a seeing eye Debulk tumor Consider mesh Conservative blepharoptosis repair Orbital soft tissue involvement and significant bony involvement with a seeing eye Debulk tumor Reduce orbital contents into orbit and intracranial contents into middle cranial fossa via intracranial approach Cover bony defect with frontal bone flap Enlarge orbit volume with osteotomies to acommodate enlarged orbital soft tissue mass Elevate the canthal ligaments and build up the floor to elevate the globe Conservative blepharoptosis repair at a later date Orbital soft tissue involvement and significant bony involvement with a blind, malpositioned eye Debulk tumor by exenteration Reduce intracranial contents into the middle cranial fossa via orbital approach Cover bony defect with split-rip bone graft Reduce orbit volume and adjust orbit position with osteotomies and bone grafts for symmetry Fit orbital prosthesis

Glioma Nervus Optik. Glioma nervus optik biasanya merupakan tumor dengan derajat rendah dan tidak bermetastasis dan dapat mengalami regresi secara spontan. Oleh sebab itu, glioma nervus optik tidak selalu membutuhkan terapi dan pada tumor yang spesifik biasanya hanya dimonitor secara konservatif, terapi biasanya ditahan hingga terdapat bukti adanya progresifitas. Pemeriksaan mata sebaiknya dilakukan setiap tiga bulan pada tahun pertama, dan secara bertahap ditingkatkan.⁴

Kemoterapi merupakan terapi lini pertama pasien glioma optik pada anak. Pengobatan kemoterapi primer tipikal berupa carblopatin dan vincristine setiap minggu. Pengobatan tersebut memberikan hasil yang efektif pada pasien yang baru terdiagnosis dan progressive low-grade glioma pada anak. Namun bukti bahwa carblopatin dan vincristine efektif untuk pasien NF1 tidak cukup, namun lini pertamanya sama. Bila tumor tetap progresif saat menjalani kemoterapi atau setelahnya maka langkah selanjutnya adalah mengganti regimen yang berbeda. Terapi juga harus diubah bila terdapat reaksi hipersensitivitas terhadap carblopatin, yang terjadi sekitar 40% pada pasien anak. Kemoterapi sekunder yang biasanya digunakan berupa temozolomide, bevacizumab, cisplatin-etoposide, dan vinblastine.⁴

Terapi pembedahan tidak sepenuhnya memberikan perbaikan. Meskipun pada pada hasil pemeriksaan, didapatkan tumor dengan batas tegas dan mudah dicapai dengan pembedahan konvensional, seringkali ditemukan batas tumor lebih luas dibandingkan temuan yang didapatkan dari MRI. Namun, pembedahan tetap berperan penting dalam tatalaksana glioma optik, sebagai penunjang diagnosis yakni dalam hal biopsi.⁴

Radioterapi saat ini tidak digunakan lagi, karena pada follow up jangka panjang, didapatkan komplikasi berat berupa tumor sekunder sistem saraf pusat. Resikonya sangat besar pada pasien muda dengan NF1.⁴

Posterior Subcapsular Lenticular Opacities. Indikasi dan waktu operasi katarak pada anak bergantung pada tingkat kekeruhan dan monokular atau binokular. Pada katarak parsial dan small central cataracts yang secara visual tidak signifikan dapat diabaikan dan diamati atau mungkin memerlukan terapi non bedah dengan dilatasi pupil. Katarak bilateral yang padat harus dihilangkan sejak awal (selama 6 minggu setelah lahir) untuk mencegah terjadinya ambliopia. Katarak unilateral yang padat, sebaiknya sedini mungkin dihilangkan (dalam hitungan hari setelah lahir). Namun, harus diingat prognosis visual disebagian besar kasus katarak unilateral sangat buruk bahkan bila dioperasi tepat waktu, karena koreksi afakia dan pencegahan ambliopia pada bayi merupakan hal yang berat.²

Teknik operasi katarak pada anak dasarnya ada dua tipe, yakni irigasi dan aspirasi lensa (ECCE dan corneo-scleral tunnel techniques) dan lansektomi. Koreksi afakia pada anak yang sering dilakukan pada anak di atas usia 2 tahun dapat dikoreksi dengan IOL selama operasi. Pada anak dibawah 2 tahun dapat dilakukan penambahan lensa kontak, pemakaian kacamata pada binokular katarak. Pemberian IOL sekunder dapat dipertimbangkan kemudian. Penentuan IOL perlu memperhatikan pertumbuhan mata anak, pertimbangan kekuatan IOL, meningkatkan reaksi uveal, dan keamanan jangkan panjang.²

Prognosis

Orbitotemporal Neurofibromatosis. Neurofibroma pada NF1 berkembang menjadi bentuk ganas sekitar 20% kasus dan membutuhkan pemantauan rutin. Kekambuhan pasca bedah kadang-kadang dilaporkan.¹⁰

Glioma Nervus Optik. Pasien anak dengan glioma optik hampir seluruhnya memiliki prognosis yang baik. Beberapa studi besar melaporkan angka harapan hidup dalam 5 tahun sebesar 95% dan dalam 10 tahun sebesar 90%. Satu studi melaporkan angka harapan hidup lebih dari 15 tahun secara signifikan lebih rendah, namun data jangka panjang terbatas. Kematian biasanya diakibatkan oleh tumor yang progresif, tumor sekunder, komplikasi vaskular, dan toksisitas dari kemoterapi.⁴

          Meskipun glioma optik pada anak memiliki angka harapan hidup yang baik, namun gangguan pada penglihatan tinggi. Semenjak kehilangan penglihatan merupakan hal yang umum dan menyebabkan efek pada kualitas hidup, fungsi penglihatan menjadi tolak ukur utama dari suatu penelitian untuk monitoring pasien dan untuk mengarahkan keputusan pada terapi yang tepat. Prognosis pada fungsi penglihatan secara signifikan dipengaruhi oleh ada atau tidaknya NF1. Pada studi jangka panjang yang menilai dari fungsi penglihatan, terdapat kurang dari 50% pasien dengan NF1 mengalami gangguan penglihatan dibandingkan pasien glioma tanpa NF1 sebanyak 75%.⁴

Cataract. Komplikasi paling serius katarak yang terjadi pada anak adalah gangguan penglihatan permanen. Ketika media refraksi tertutupi oleh kekeruhan lensa pada usia sensitif dalam tahap pertumbuhan mata, ambliopia permanen dan nistagmus permanen dapat terjadi. Dua bulan pertama dari awal kehidupan merupakan usia kritis dalam perkembangan mata. Perkembangan berlanjut hingga usia 7 tahun. Katarak unilateral prognosisnya lebih buruk dari katarak bilateral. Meskipun hanya kekeruhan yang minimal, namun dapat menyebabkan ambliopia yang signifikan. Seorang anak dengan katarak unilateral juga memiliki resiko yang besar terjadinya anisometropia.⁹

1. Thonsgard JH. Understanding neurofibromatosis, ed. 3. Chichago: University of Chicago. [Internet] 4 Juni                             2016. Tersedia pada: http://www.nfnetwork.org/uploads/ files/Understanding-NF-3rd-edition.pdf 

2.  Khurana AK. Comprehensive ophthalmology, ed. 4. New Delhi: New Age International; 2007.

3. AAPOS. Neurofibromatosis. [Internet] Juli 2014. Tersedia pada: http://www.aapos. org/terms/conditions/79

4. Wan MJ. Optic pathway gliomas in children. [Internet] 14 Oktober 2016. Tersedia pada:                                                            http://www.aao.org/pediatric-center-detail/neuro-ophthalmology-optic-pathway -gliomas-in-child

5. Genetics Home Reference. Neurofibromatosis type 2. [Internet] 7 Juni 2016. Tersedia pada:                                                      https://ghr.nlm.nih.gov/condition/neurofibromatosis-type-2#definition

6. Evans DGR. Neurofibromatosis type 2 (NF2): a clinical and molecular review. Orphanet J Rare Dis. 2009 June;                    (4):6:2-11. Tersedia pada : http://ojrd.biomedcentral. com/articles10.1186/1750-1172-4-16

7. Jingyu L, Ke Yao. Ocular findings of neurofibromatosis 2: a case study. J Clin Exp Ophthalmol. 2013; (4):3:                        Tersedia pada: http://www.omicsonline.org/ocular-findings-of-neurofibromatosis-2-a-case-study-2155- 

      9570.1000284.pdf

8. Erb MH, Uzcategui N, See RF, Burnstine MA. Orbitotemporal neurofibromatosis: classification and treatment.                    Orbit. 2007. 26: 223-228. Tersedia pada: http://www.eyelidsurgerytorrance.com/wp-

       content/uploads/2014/04/orbitotemporal-neurofibromatosis.pdf

9. Patel AS, Stelzner SK, Epley KD, Heidar K, Shah M. Cataracts ini children, congenital, and acquired. [Internet]                    8 Juni 2015. Tersedia pada: http://eyewiki.aao.org/Cataracts_in_Children,_Congenital_and_

     Acquired#Prognosis

10. Dokey A, Wladis E, Epley KD. Orbital neurofibroma. [Internet] 4 Januari 2015. Tersedia pada: 

     http://eyewiki.aao.org/Orbital_Neurofibroma#Prognosis